2022-01-21 18:00

前言

藥物的多晶型是影響藥物安全性和有效性的重要因素，藥物多晶型研究近些年來，越來越受到醫藥研發與國家藥監監管領域的關注與重視。近期為規范和指導化學仿制藥的晶型研究，在國家藥品監督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《化學仿制藥晶型研究技術指導原則（試行）》自發布之日起施行。

什么是藥物多晶型？

藥物多晶型形成的內因，是分子結構與分子排列的變化，包括物質狀態差異、分子排列、分子構象、結晶溶劑結晶水、分子作用力等方面。往往是多種因素共同作用的。

化合物晶型物質狀態會隨著環境條件變化(如:溫度、濕度、光照、壓力等)而從某種晶型物質狀態轉變為另外一種晶型物質狀態,稱為轉晶現象。

現行指導原則與研究要點

原料藥制備工藝與晶型控制

原料藥制備工藝的不同可能導致晶型、結晶水/結晶溶劑及雜質等的不同，從而引起穩定性的改變。在多晶型影響藥物制劑工藝的情況下，穩定地生產符合過程中控制和質量標準的藥物制劑的能力是最關鍵的問題。

在生產過程中（如干燥、研磨、微粉化）原料藥多晶型可能會發生相轉化。暴露在周圍環境中（如濕度和溫度）也會導致多晶型的改變。改變的程度通常與多晶型相對穩定性、相轉化的動力學障礙和施加的壓力有關。

當溫度和壓力條件變化時，變體之間會發生相互轉變，此稱為晶型轉變。顯然，晶型轉變是相變的一種，也是最常見的一種固–固相變形式。

溫濕度

原料藥通過結晶工藝獲得合適的藥用晶型后則需要通過加熱干燥除去吸附在表面的溶劑以控制殘留溶劑量。藥品經干燥或加熱滅菌等工藝條件處理時，當達到某一特定的轉變溫度，亞穩晶型和水合物也很可能轉晶為更穩定的無水晶型。

藥物多晶型常在干燥過程中發生晶型轉變，尤其是溶劑化物易在干燥過程中失去結晶水或溶劑分子。此外，不同的干燥方式具有不同的溫度、濕度、真空度等，也會對晶型變化有影響。

由此可知，通過干燥方式和參數的選擇可在一定程度上控制晶型的轉變。

壓力

壓力是引起固體藥物晶型轉變的重要因素之一，藥物的最初晶型與最終產品晶型相同時，需要防止相轉化，即避免工藝流程中滯留熱、機械壓力等。

通常，多晶型藥物的亞穩定型與穩定型在壓力下會相互轉變，并且轉變比例隨著壓力的增大或次數的增多而增大

因此，作為生產工藝的一部分，關鍵生產工藝的變量需要充分認識和控制。

東富龍翻轉式三合一在設備設計及工藝設計上的考慮

● 工藝過程中避免對濾餅的擠壓

● 專利攪拌設計避免工藝流程中滯留熱、機械壓力

在加熱方式上，我們設計采用100%全夾套設計，物料在干燥過程中，通過設備翻轉，完全和罐壁直接接觸傳熱，不存在各部位受熱不均勻現象。

（100%全夾套）

在攪拌方式上，我們主要在兩個方面進行保證：1.攪拌漿在過濾、洗滌工藝過程中處理產品的方式非常溫和，物料始終處于一個松散的自然狀態；2.干燥過程中，攪拌漿輕柔，緩慢的攪拌產品，受熱均勻，產品質量穩定。

（過濾）

（干燥）

我們用柔軟易破碎的樹脂顆粒在三合一內部做模擬工藝實驗，在過程中多次取樣，證明攪拌在工藝過程中，對硅膠顆粒的作用不會對其造成損傷。

結語

東富龍OMCA翻轉式三合一不滿足于做一個簡單的設備供應商，我們從客戶角度出發，深入進行工藝和法規研究，我們認識到需要調整機器適應工藝,而不是反其道行之,通過與客戶的密切合作,我們能夠研究解決方案,可以滿足客戶的需求。